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    腫瘤細胞為什么要分泌細胞因子?

    來源: | 2021-12-23 11:49:24 | 人氣:

    導讀:  前言:腫瘤細胞分泌細胞因子,當然是為了獲得生長優勢并向遠處轉移…擁有自己建立的“新生血管”,“自己的神經網絡:腫瘤構建自己神經網絡的機制:軸突新生+神經新生”,“分泌自

      前言:腫瘤細胞分泌細胞因子,當然是為了獲得生長優勢并向遠處轉移…擁有自己建立的“新生血管”,“自己的神經網絡:腫瘤構建自己神經網絡的機制:軸突新生+神經新生”,“分泌自己的抗體:癌細胞分泌抗體與B細胞分泌抗體的差異”…,抗擊腫瘤的路上,還有很多事情要做…


      腫瘤患者的炎癥不局限于腫瘤局部,而是全身系統性炎癥,臨床表現為髓系細胞計數升高。腫瘤患者,循環中的高中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR)與不良預后密切相關,臨床前研究表明,中性粒細胞的全身動員促進了轉移性擴散。在這個過程中,腫瘤分泌的細胞因子“功不可沒”。


      Nat Rev Immunol . 2020 Aug;20(8):483-497


      腫瘤誘導的造血髓系偏移


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      在穩態下,健康的成人骨髓每天釋放大約1-2×10^11成熟中性粒細胞。


      在急性應激期間(如感染期間),骨髓開啟一個動態的造血反應程序,以迅速和顯著地增加髓系細胞的輸出,被稱為緊急或需求適應的造血。這一過程的一個關鍵特征是在外周血中出現未成熟的髓系細胞(通常只存在于骨髓中),這種現象在臨床上被稱為“左移”。


      盡管中性粒細胞比例在小鼠和人不同(在人類,中性粒細胞占循環WBCs的60%,而在小鼠是20%),但是類似的髓系擴張和骨髓外檢測到不成熟的髓系細胞,在癌癥患者和臨床前小鼠實體腫瘤模型都會出現。


      腫瘤來源的細胞因子(G-CSF,IL-1等),通過迫使造血向髓系偏移,釋放不成熟的髓系細胞,產生免疫抑制表型,誘導免疫逃逸,為腫瘤轉移創造一個有利的環境。


      一項對小鼠和人類乳腺癌和胰腺癌的研究髓系祖細胞的后代,發現G-CSF驅動的免疫抑制髓系細胞的擴張,是以犧牲cDC1細胞為代價的,cDC1細胞是激活CD8+T細胞的關鍵DC亞群。


      全身髓系擴張


      除了誘導造血向髓系分化,一些腫瘤來源的細胞因子和生長因子也調節來自骨髓的髓系細胞動員,例如,G-CSF動員中性粒細胞,CCL2動員炎癥單核細胞。在穩態條件下,只有大約1%的成熟的中性粒細胞進入循環系統,大多數成熟的中性粒細胞被保留在骨髓中。G-CSF刺激骨髓釋放中性粒細胞。


      腫瘤產生的G-CSF水平的升高,有助于兩個水平上的全身髓系細胞擴張:通過使造血偏向中性粒細胞和加壓骨髓以釋放中性粒細胞。在攜帶腫瘤的宿主中,這種壓力可能是如此之大,以至于未成熟的髓系細胞也被釋放。


      循環中的中性粒細胞歷來被認為只有非常短的半衰期;然而,腫瘤來源的趨化因子和細胞因子可以延長中性粒細胞的存活時間。這也是髓系擴張的另外一個因素。


      系統擴張的中性粒細胞和單核細胞池向免疫抑制功能極化,通過對抗抗腫瘤免疫反應來支持疾病的進展和轉移的發展。


      腫瘤釋放的細胞因子


      IL-1–IL-17–G-CSF軸


      促炎細胞因子IL-1可以由惡性細胞和腫瘤微環境中的細胞產生。腫瘤內和全身的高水平IL-1增加腫瘤分級和侵襲性,并與患者預后不良相關。(可以參考閱讀:IL-1促進腫瘤進展的機制)


      IL-1家族由一組細胞因子組成,其中IL-1α和IL-1β是被研究最多的成員。IL-1α或IL-1β與共享受體IL-1R結合,通過接頭蛋白MyD88激活許多炎癥信號通路,包括NF-κB、MApK、Ap-1和JNK通路。


      IL-1β可以通過直接誘導造血干細胞向髓系分化的偏倚,來增加循環中性粒細胞的數量,刺激TH17和γδT細胞產生IL-17,IL-17水平的升高會刺激G-CSF的產生。導致骨髓中中性粒細胞的釋放增加。乳腺癌患者腫瘤組織中IL-17產生細胞數量的增加與預后不良有關,而癌癥患者腫瘤內和血清中IL-17水平的升高被認為是預后不良的一個指標。


      在自發性乳腺癌轉移基因工程小鼠模型中,腫瘤來源的CCL2被證明通過刺激TAMs,增加的IL-1β產生,來啟動這種系統性炎癥級聯反應。TAM來源的IL-1β刺激了γδT細胞中IL-17的產生增加,驅動G-CSF依賴的中性粒細胞擴增。此外,擴大的中性粒細胞數量通過產生iNOS來抑制抗腫瘤CTL反應,導致腫瘤轉移增加。用靶向CCL2或IL-1β的中和抗體處理的小鼠顯示,γδT細胞產生的IL-17減少,從而阻止了中性粒細胞的積累,而產生IL-17的γδT細胞和中性粒細胞的缺失減少了轉移性腫瘤負荷。


      CCL2–CCR2軸


      趨化因子CCL2作為一種趨化引誘劑,引導Ly6C+單核細胞從骨髓到炎癥部位。其在原發腫瘤中經常上調,其過表達與不良預后相關。


      轉移性乳腺癌和結腸癌的小鼠模型已經表明,原發腫瘤來源的CCL2通過招募Ly6C+單核細胞到轉移前的肺來促進轉移,在那里它們支持腫瘤細胞外滲的增加。此外,通過抗CCL2抗體或CCR2的基因消融,破壞CCL2-CCR2信號軸,阻斷了單核細胞的募集,減少了轉移。然而,當CCL2中和停止時,由于CCL2中和導致的轉移前單核細胞的突然釋放(這些單核細胞由于CCL2中和而被隔離在骨髓中),導致轉移率增加。


      CCL2不僅作為Ly6C+單核細胞趨化劑,而且還影響其他表達CCR2的細胞。在乳腺癌轉移的小鼠模型中,CCL2被發現具有抗轉移的作用,因為它通過釋放過氧化氫激活中性粒細胞殺死彌散性腫瘤細胞。盡管如此,大多數研究表明,CCL2信號通路在體內的主要影響是促轉移的。


      CCL2已被證明通過誘導TAMs產生IL-1β來促進乳腺癌的進展,從而延續慢性炎癥。

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